2016年欧洲癌症治疗与心血管毒性实用

　

近些年癌症的治疗取得了显著成果，患者生存时间和生存质量均显著增加，但是癌症治疗带来的心脏并发症却一直存在。心血管并发症是癌症治疗最常见的副反应，对心脏结构和功能都会带来不良影响。尽管人们越来越重视抗癌治疗的心脏毒性，但是仍然存在很多问题。

年8月27日～31日，欧洲心脏病学会年会（ESC）在意大利罗马盛大召开，会上发布了《年欧洲癌症治疗与心血管毒性实用指南》，该指南从抗肿瘤药物引起心脏毒性的病理生理到预防治疗做了总结，并给出了科学建议。现将指南重点内容整理如下，供大家参考学习。

1.抗肿瘤治疗引起的心血管并发症

1.1心肌功能异常和心衰

心肌功能异常和心衰（HF）是抗肿瘤治疗最常见和较严重的心脏毒性表现，增加了患病率和死亡率。有数据显示，小儿肿瘤患者接受蒽环类药物和/或纵隔放射治疗之后HF风险增加了15倍。

对于既往有心血管疾病风险的老年患者，短期HF风险也会增加。另外，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）也可引起左室功能不全或HF。

表1为化疗药物治疗相关的左室功能不全发生率

表2抗HER2复合物和VEGF抑制剂引起心脏毒性的危险因素

诊疗方案（概要）

1)若已知肿瘤患者所接受的治疗具有心脏毒性，且进展为HF的风险较高，则有必要行医疗干预，严格控制各种心血管疾病风险因素。

2)患者行有心脏毒性的化疗治疗之前和治疗期间都应该监测LVEF，以早期检测出心脏功能，推荐采用有效的影像学检查，并在随访过程中使用同一种检查。

3)若这类肿瘤患者被招募入心脏毒性相关的临床试验，可以将50%的LVEF正常值的限制降低。

4)若患者的LVEF显著降低，有必要短时间内再次检查。

5)若确认患者的LVEF值降低幅度大于10%，且低于50%，患者进展为HF的风险较高，在没有禁忌证的前提下，推荐使用ACEI（或ARB）联合β受体阻滞剂预防左室功能不全或症状性HF进一步恶化。

6)对于症状性HF或无症状行心脏功能不全的患者，若无禁忌证，则推荐使用ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂。

1.2冠脉疾病（CAD）

心肌缺血和心梗以及缺血引起的心律失常是一些肿瘤治疗的副作用。这些药物所导致心肌缺血的机制不尽相同，有的直接造成血管痉挛，有的造成内皮损伤和急性血管栓塞，有的还可以造成远期血脂代谢异常和早期动脉粥样硬化。

诊疗方案

1)CAD的评估应基于患者的病史、年龄和性别因素将化疗药物的使用认定为CAD的危险因素。

2)对心肌缺血的临床评估和检查是诊断潜在CAD疾病的关键，这有利于指导抗肿瘤治疗用药。

3)对于接受嘧啶类似物治疗的患者，应采用常规ECGI进行密切监测心肌缺血情况，一旦发生心肌缺血事件，停化疗药物。

4)谨慎采用冠脉痉挛的药物激发试验，仅用于无其他选择以及预防的情况下，且需密切监测患者。这种情况下，可以考虑使用硝酸酯类和/或CCB类药物。

5)对于接受可能导致远期并发症的放化疗治疗的患者，可以考虑长期门诊随访，以便早期发现CAD。

1.3瓣膜疾病

化疗药物并不能直接影响心脏瓣膜，但肿瘤患者也可以出现瓣膜性心脏病（VHD），原因包括既往存在的瓣膜病变、放疗、感染性心内膜炎和继发于LV功能不全。

有研究指出，放射线可引发VHD（约10%），包括主动脉根部、主动脉瓣膜、二尖瓣环以及二尖瓣叶的基底部和中部的纤维化和钙化，与风湿性瓣膜病变有所区别。

对于霍奇金淋巴瘤患者，放射线可增加VHD发病风险，特别是当剂量大于30Gy时。然而，时至今日，对于纵隔部分也需要放射治疗的患者，若剂量为20或30Gy，30年风险也将仅仅增加1.4%。

诊疗要点

超声心动图检查可以作为诊断以及随访监测此类患者的手段。CMR和CT可用于评估VHD的严重程度。此类患者行心脏手术风险较大，可以考虑经导管瓣膜置换。

1.4心律失常

肿瘤患者身上可以发生各种各样的心律失常，有的可以引发严重的症状甚至威胁生命。在接受治疗的肿瘤患者人群中，大约有16%～36%的肿瘤患者可发生心律失常。

表3可导致心律失常的抗肿瘤药物

诊疗要点

1)所有的患者皆应检测12导联ECG和QT间期，以及经公式校正的心率。

2)既往有QT间期延长、相关心脏疾病、服用导致QT间期延长的药物、心动过缓、甲状腺功能不全或电解质紊乱等病史的患者都应多次监测12导联ECG。

3)若发现QT间期＞ms，QT间期延长超过60ms或者心律不齐，应考虑停止用药或者改变给药方式。

4)对于用药引起QT间期延长的患者，避免各种引发尖端扭转型室速的因素（如低血钾和极度心动过缓）。

5)对于接受有可能引发QT间期延长的化疗的肿瘤患者，应尽可能选择减少导致QT间期延长的药物的使用。

6)房颤和房扑的治疗与普通患者无异，需权衡好出血和血栓形成之间的关系。

1.5高血压

高血压也是肿瘤患者的常见并发症，也可由高血压引发肾脏肿瘤。VEGF抑制剂有11%～45%的风险导致新发高血压或者打乱原来已经控制稳定的高血压。发病的概率和程度取决于患者的年龄、高血压病史、CVD病史、肿瘤类型、药物类型和剂量、治疗方案和相关的肿瘤治疗。

诊疗要点

1)应按照目前的临床指南合理治疗高血压，且在抗肿瘤治疗前和期间监测血压。

2)高血压的治疗采用普通的治疗方案即可，但鼓励早期积极的治疗方案，防止心血管并发症的发生（如心衰）。

3)ACEI或ARB、β受体阻滞剂和二氢吡啶类钙离子阻断剂是优选的抗高血压药物。非二氢吡啶类钙离子阻断剂常见药物相互作用，需慎重采用。

4)若血压控制不好，可以考虑减少药物剂量和加强抗高血压治疗或者停止VEGF抑制剂治疗。一旦血压稳定，VEGF抑制剂可以重新启用，以达到最大的抗肿瘤效果。

1.6血栓形成疾病

肿瘤细胞可通过多种途径诱发凝血，包括促凝、抗纤溶和促凝集活性，释放促炎和促血管形成细胞因子以及促进细胞粘附分子与血管和血细胞的相互作用。

诊疗方面，对于发生动脉血栓栓塞的肿瘤患者，临床的处理往往并不是很到位。

如果有能力的话，应综合多学科之间意见，尤其是心脏肿瘤方面的团队，更好地使用抗血栓形成治疗、溶栓治疗和/或血管内干预。

1.7外周血管疾病和卒中

即使没有心血管疾病的高危因素，治疗白血病的抗肿瘤药物（如nilotinib、ponatinib或BCR-ABLTKIs）可引发下肢重度动脉粥样硬化或非动脉粥样硬化外周血管疾病（PAD），发病率高达30%。发病时间也可以是治疗早期或者数年之后。

纵隔、子宫颈或者头颅的放射治疗可使卒中的风险增加一倍。颅内下小血管经照射后可发生内皮损伤和血栓形成。至于颅内大中血管所导致的卒中，原因可能有三：滋养血管阻塞导致动脉中膜坏死或纤维化、外膜纤维化和加快动脉粥样硬化，继而导致颈动脉硬度增加和内膜增厚。

诊疗方面，推荐评估PAD基线风险，控制高危因素以及规律随访。若已经出现PAD症状，则考虑抗血小板药物。若有必要，也可行血管重建手术。对于行头颈部肿瘤或淋巴瘤放射的患者，可以考虑超声监测颅内血管情况，尤其是放射治疗时间超过5年的患者。

1.8肺动脉高压

对于肿瘤患者，肺动脉高压（PAH）比较少见，但一旦发生，后果很严重，尤其是某些抗肿瘤药物和干细胞骨髓移植后。TKI类的伊马替尼可以改善PAH症状，相反，同一家族的达沙替尼却可以导致重度肺动脉高压。然而，发病后停止药物或者更改药物，都可以逆转PAH。

诊疗方面，若服用有可能导致PAH的药物，则考虑超声心动图评估左室功能，并在门诊随访过程及时进行干预。推荐尽可能采用无创的方式监测心血管情况，尤其是伴随新发劳力性呼吸困难、乏力或心绞痛时。对于无症状患者，建议每3～6个月行一次超声心动图检查左室功能。

1.9其他心血管疾病并发症（略）

1.10抗肿瘤治疗并发心血管疾病的特殊人群

1)小儿患者

抗肿瘤治疗可给小儿患者带去终身的副作用，使得各种心血管疾病风险增加8倍之多，大大增加了该人群的心血管死亡率。其中，蒽环类药物和放射治疗是小儿肿瘤治疗中最常见的心脏毒性药物。最新的指南推荐小儿肿瘤患者若接受高剂量的蒽环类药物和/或高剂量的胸部放射治疗，则考虑终身随访。

2)老年患者

老年患者本身的心血管疾病风险因素和合并症就比较常见，从而更容易受到放化疗因素的影响。

3)孕妇患者

这方面的研究数据较少，但可想而知，孕妇本身的高排状态使得药物心脏毒性和净临床获益情况难以估测。可考虑对该类人群进行监测，包括开始化疗前的门诊检查、超声心动图功能评估，以及每次剂量调整前的再评估。

2.预防和缓解抗癌治疗带来的心脏毒性

2.1可预防或缓解心肌功能紊乱的治疗选择

2.1.1心脏毒性抗癌药物使用之前可采取的保护措施

心脏毒性抗癌药物使用之前采取的保护措施的时机和方法应该根据临床实际而定，患者有心脏病史、化疗药物包括蒽环类药物、心脏病危险因素难以控制等都有高概率出现较严重的心脏毒性。可采取预防性心脏保护措施，见表4。

表4预防化疗药物导致心脏毒性的措施

2.1.2肌钙蛋白升高的患者

抗癌治疗过程中或者治疗后的患者若出现肌钙蛋白升高应该立即启动保护措施。一项临床研究表明大剂量化疗同时使用依那普利的患者和对照组相比肌钙蛋白明显较低，包括心衰和无症状性LVEF下降的心血管事件明显减少。

2.1.3抗癌治疗导致的无症状性的LVEF下降

LVEF下降达到心脏毒性标准可称之为B期心衰（例如，患者有结构性心脏病却无心衰症状），尤其是心房钠尿肽增高的情况下。这个时候应该依据指南给予心衰治疗。一项横断面研究表明LVEF≤45%接受大剂量化疗同时使用依那普利或者卡维地洛的患者，42%心功能有所改善。

2.1.4抗癌治疗导致的无症状性的整体纵向应变下降

目前无研究表明何种措施可改善化疗导致的依据心脏超声GLS检测的亚临床的心功能不全。

2.1.5抗癌治疗出现心衰

抗癌治疗过程中或者治疗后出现心衰应该依据ESC指南的推荐给予治疗。同时应该强调团队合作，心脏肿瘤专家和肿瘤专家一起平衡危害和获益。如果使用具有心脏毒性的药物，那么强烈建议同时使用ACEI或者β受体阻滞剂来保护心脏。

2.1.6抗癌治疗中非药物手段的心脏获益

强烈推荐抗癌治疗中非药物手段的心脏获益，比如健康饮食、戒烟、规律锻炼、控制体重等。见表5。

表5抗癌治疗中非药物手段的心脏获益

2.2预防栓塞事件

化疗增加深静脉血栓的发生。使用LMWH（低分子肝素）是主要的预防手段，无高出血风险的高危患者（使用抗血管生成药物治疗多发性骨髓瘤、局部进展期或者转移的胰腺癌、肺癌）应该接受该预防手段。

研究表明通过深静脉置管使用LMWH或者VKA抗凝的患者发生深静脉血栓的概率显著下降。

2.3预防和治疗特殊药物导致的心脏毒性

2.3.1预防和治疗蒽环类药物导致的心脏毒性

减少累计用量；儿童使用持续用药方法（至多48～96小时）减少达峰浓度；使用类似物替代（比如表阿霉素等）；使用脂质体结构的药物；避免使用紫杉烷类等，可导致蒽环类药物血药浓度增加及促进蒽环类代谢为更有毒性的物质。

ACEI或者β受体阻滞剂是否能为蒽环类化疗过程中心脏保护提供获益尚存在争议。

2.3.2预防和治疗HER2靶向治疗导致的心脏毒性

同时使用蒽环类药物和单抗会显著导致HF发生，避开两者同时使用可显著降低HF发生率。ACEI或者β受体阻滞剂可为HER2靶向治疗导致的心脏毒性提供保护，减少HF发生。

NCRI建议LVEF45%或者基线水平处于45%～49%之间的患者，停用曲妥珠单抗，同时使用ACEI或者β受体阻滞剂保护心脏。直到LVEF49%可再次使用曲妥珠单抗。

选择ACEI或者β受体阻滞剂应该听从心内科医生建议，根据合并症情况做出选择。

2.3.3预防和治疗嘧啶类似物导致的心脏毒性

嘧啶类似物会导致心肌缺血，有心脏病史或者积极控制心脏病危险因素（吸烟，高血压，糖尿病，高脂）后方可使用该类药物。即使是冠脉正常的患者使用嘧啶类似物后也会经常出现心绞痛、心律失常、缺血导致的心电图异常、和心肌梗死。

预防性地使用硝酸酯类和CCB类药物可能无效，因此有既往心脏病史的患者不建议使用嘧啶类似物。如确实无有效替代物，应该在严密监视下使用该药物。

2.3.4预防和治疗VEGF信号通路抑制剂导致的心脏毒性

仔细评估心血管风险，严密监控血压，停用任何升高血压的药物。

2.3.5预防和治疗放疗导致的心脏毒性

保护心脏的放疗技术应当朝着减少照射剂量和心脏的照射体积的方向调整（无论是区域的放疗或累及淋巴结的放疗，例如霍奇金淋巴瘤的放疗区域）。这些可以运用基于3D治疗计划的现代放疗技术——通过运用剂量-体积曲线和虚拟计划实现。

通过CT或MRI影像，强大的软件系统可以非常精细地勾画肿瘤的轮廓以及指导射线的照射。为了减少放疗中心脏的剂量，应当应用以下技术和方法。

1.深吸气-屏气技术或者呼吸门控技术能够保护心脏在切线野时不接受照射，同时能够在不影响临床靶区的同时减少危及器官照射。

2.多个角度的或者旋转角度的照射束（光子线/电子线）。

3.直线加速器能够在治疗病人时使前后野的权重一致，通过对隆突下的遮挡和缩野技术。

4.束流调强技术运用多叶准直器优于部分缩野技术。

5.应当报告和最小化正常组织接受的剂量。

6.追踪系统，包含装在一个工业机器人的机器臂上的小型的直线粒子加速器，能够允许射线按照引导在任何位置射向人体的任何部。机器臂通过一个复杂的影像系统和软件能够根据患者的运动的肿瘤的形变，实现非常快速的对射线进行重新对位和变形，可以精确到0.5mm。这种方法也就是放射外科。

7.计划应当最小化勾画的心脏前界和后切线野边界的最大距离。

8.仰卧的自主深吸气-屏气技术可以减少部分左侧乳腺癌患者整个心脏和冠脉左前降支的照射剂量。

虽然采用这些方法，当心脏离靶区很近时，例如左侧乳腺癌和一些霍奇金淋巴瘤，对心脏的照射是无法避免的。

3.长期监测和治疗

3.1心肌紊乱

无论儿童或者成人患者，化疗都会导致心肌紊乱，且危险可以持续十年以上。因此，即使无症状也应该间断性的通过影像学手段或者心肌标志物等筛查。

3.2血管病

接受过纵隔放射治疗的患者即使没有症状都应该评估血管是否受损害，且受损的部位可能距离放疗部位很远。接受过颈部放疗的患者有卒中的风险，因此要接受检查排除亚临床动脉粥样硬化等。

3.3瓣膜病

放疗导致的心脏瓣膜病平均确诊时间为22年，大部分患者瓣膜功能功能正常，但是儿童患者放疗后有一定比例的三尖瓣反流。EACVI/ASE声明上建议无症状患者放疗后10年接受超声筛查，及以后每五年筛查一次。

编辑：张秦溪

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