抗癌治疗相关心脏毒性的预防与管理

美国梅奥诊所Herrmann等指出，尽早识别及治疗癌症存活患者严重心血管并发症有利于其长期转归，并总结了癌症治疗前的心血管危险因素评估及预防，治疗期间及治疗之后的心血管功能的监测及管理。相关内容于年9月发表在《医院院刊》（MayoClinProc）上。

近年来，随着癌症治疗的进展，越来越多的癌症患者得以存活。然而，在早期诊断大大降低癌症相关死亡率的同时，严重心血管并发症影响着患者的长期存活。Herrmann等以“癌症、心肌病、心脏毒性、心脏肿瘤、化学疗法、心力衰竭、放射”为关键词，检索PubMed数据库中年1月1日至年2月1日期间的文献，总结了抗癌治疗引起的心脏毒性及其预防与管理等。

化学治疗引起的心脏毒性

化学治疗引起的心脏毒性按心功能受损情况可分为：不可逆的损害（1型）及可逆的功能障碍（2型）。

1型心脏毒性

1型心脏毒性的特点为存在心肌细胞损害，以蒽环类抗生素治疗最为常见，按出现时间可分为急性和慢性。急性损害的特征与急性重度性心肌炎相近，包括肌细胞损害、炎症性浸润及间质水肿，表现为心电图（ECG）的改变（20%~30%）、心率的改变（可高达3%），偶尔可见可逆转的心功能障碍、急性心力衰竭及心包心肌炎。慢性损害是指癌症治疗1年或更久以后出现的心功能障碍，无ECG异常。组织学上，因肌浆网水肿可见细胞质空泡化，还可见细胞器损害、肌纤维消失等。

蒽环类抗生素引起的心肌病发现较晚时可能无法逆转，但密切评估并尽早开始治疗也不容忽视。

其他可引起心脏结构改变的药物还有烷化剂，如环磷酰胺。高剂量环磷酰胺可引起急性心肌心包炎，但并不会发展至慢性损害。酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼也可引起心脏毒性，但并不完全符合1型心脏毒性的特征。组织学改变并不显著，可见心肌细胞肥大伴轻度变性改变以及肌细胞空泡化，无水肿、炎症、部分区域梗死或病灶细胞坏死及纤维化等。电子显微镜可见肌原纤维节正常但线粒体损伤。

2型心脏毒性

无结构性损伤、化学治疗终止后症状可逆转是2型心脏毒性的主要特点。可引起2型心脏毒性的药物包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等。

放射治疗引起的心脏毒性

与化学治疗不同，放射治疗引起的毒性可累及心脏各层，急性、慢性心包炎为常见表现，以纤维蛋白性渗出物、纤维性粘连、胶原纤维增生（主要为心包壁层）为主要特征。类似的病变还可见于心内膜及瓣膜，最初表现为收缩异常及血液反流，随时间推移可进一步出现狭窄，尤其是左心瓣膜狭窄。

心肌的改变主要有弥漫性间质纤维化及增厚、小动脉及微动脉狭窄。毛细血管减少及内皮损害也被认为是放射治疗引起的心脏疾病。放、化学联合治疗后心功能改变及瓣膜病非常常见，但是蒽环类抗生素联合治疗并不增加放射治疗的心包疾病发生率。放射治疗还可引起动脉粥样硬化的发生。

抗癌治疗引起的心脏毒性的评估

应由心脏病学家及肿瘤学家等组成的多学科小组共同评估抗癌治疗可产生的短期及长期不利影响。开始抗癌治疗前，需了解患者病史，并做全面的体格检查，以评估患者基线期心血管疾病相关风险（见图1）。同时，了解抗癌治疗的预期效应的同时，需明确抗癌治疗潜在的心脏毒性（见表1）。

治疗开始后，明确需长期随访的患者特征也至关重要。一般来说，其取决于基线期心血管病相关风险、癌症的治疗方案、心脏情况及有无心脏不良事件等。遵循以蒽环类药物为主的患者监测流程（见图2）有利于改善患者转归，根据放射性核素血管造影术（心室造影片等），测出的左心室射血分数（LVEF）异常可先于临床心脏衰竭的诊断。曲妥珠单抗的治疗也需参考LVEF水平（见图3），曲妥珠单抗治疗终止后不再产生心脏毒性，因此后期无需继续随访评估心功能。

抗癌治疗结束后，对有进展性心脏疾病或可能存在心脏毒性风险的患者进行随访即可。接受蒽环类抗生素治疗的乳腺癌及淋巴瘤的患者以及行纵隔放射治疗的患者应制定进行长期心脏监测计划。欧洲心血管成像学会及美国超声心动图学会发布的共识文件推荐对接受放射治疗且有心脏毒性高风险的患者在治疗结束5年后开始症状、体征及超声心动图评估，对其余患者在10年后也应开始评估。

对高风险患者在胸部放射治疗5~10年内应进行功能性无创压力监测（见图4）。

癌症治疗引起的心脏毒性的管理

对于抗癌治疗引起的心脏毒性应遵循美国心脏学会/美国心脏病学会（AHA/ACC）发布的心力衰竭指南进行管理接受以表柔比星为基础抗癌治疗的乳腺癌患者出现心室射血分数显著降低及心力衰竭时，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是一线治疗药物，其可恢复经利尿药及地高辛治疗无效的左心室收缩功能的异常。对于存在ACEI禁忌证的患者，可考虑血管紧张素受体阻滞剂，尽管其效果不及ACEI。β受体阻滞剂是仅次于ACEI的第二大类对抗化学治疗药物引起的心脏毒性的药物，常用药物包括卡维地洛和奈必洛尔（见表2）。

药物治疗失败后，血流动力学支持可能会有帮助。环磷酰胺引起的急性心肌心包炎患者，血流动力学支持可暂时保住患者生命。另外，移植治疗等终极治疗前，慢性左心室装置的支持可作为过渡。

癌症治疗引起的心脏毒性的预防

在充分平衡获益及危害后再选择抗癌药物。右丙亚胺被证明可预防癌症治疗引起的心脏毒性，但也可能降低抗癌药物的疗效。美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药物管理局推荐右丙亚胺应用于可能长期获益于蒽环类抗生素（剂量达mg/m2）治疗的转移性乳腺癌患者。

但是，上述心脏保护药物治疗心脏毒性的有效性并不绝对，还需进一步的研究证明。有研究指出并非所有β受体阻滞剂均能对存在化学治疗引起心脏毒性的患者提供心脏保护的作用，如非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，其可能引起心脏毒性。他汀类药物能够保护心脏的随机对照研究也寥寥无几。ACEI的使用也存在争议。为预防左心室功能障碍，依那普利及卡维地洛可应用于加强化学治疗及干细胞移植的患者。

总结

1.心脏病学家应与肿瘤科医师或血液学家保持沟通，在化学治疗开始时就应评估其可能引起的潜在的心血管不良反应。

2.对癌症患者进行潜在的或可能正在进展的心血管疾病临床筛查，并根据患者癌症治疗前、治疗过程中及治疗后的临床表现进行危险分层管理。

3.癌症治疗前，应明确心脏毒性风险分层，并确定是否需长期随访。

4.蒽环类抗生素及曲妥珠单抗可引起的心脏毒性较大，使用这两种药物期间应根据评估流程密切监测。

5.治疗结束后，对心脏毒性的临床筛查及心电图筛查主要取决于心血管相关风险及治疗期间可能存在的心脏毒性。

6.根据患者情况，考虑应用心血管药物预防或治疗化学治疗引起的心脏毒性，包括卡维地洛、奈必洛尔、ACEI及血管紧张素抑制剂和（或）他汀类药物，同时基于标准治疗选择其他心血管治疗药物。

7.治疗放射引起的心脏病，应遵循标准治疗指南，并应明确放射引起的损害涉及心脏各层。对于将接受手术治疗的患者，治疗需更谨慎。

（转发此条信息，并截屏告知编辑部的读者，可获赠本篇文章的PDF版。亲，心动吗？动一动手指即可哦。）