免疫监测点与风湿性疾病癌症免疫治疗新启

风湿性疾病的特点是慢性炎症。年的一项研究显示，PD-1信号可以保护患者免受系统性红斑狼疮样症状的损害，由此引出了抑制性受体参与风湿性疾病进展这一概念。不同的自身免疫性疾病和风湿性疾病所表达的抑制性受体是不同的，提示了可以利用不同的抑制性受体来治疗不同的炎症反应。

免疫监测点在肿瘤治疗中的成功应用证明了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）这两种抑制性受体在抗肿瘤免疫应答过程中的重要性。这些抑制性免疫监测点受体产生的阻断信号也会伴随着大量的类似于自身免疫应答的炎症反应，这与这些受体在保护机体免受过度炎症反应的作用是一致的。人类基因组编码了超过种的抑制性受体，因此能够以疾病特异性和组织特异性的方式来调控炎症。有人提出，风湿病学家和肿瘤学家应该联手致力于研究这些抑制性免疫分子。

我们的健康主要依赖于免疫系统的平衡，免疫反应太弱会导致人体易受病毒、细菌和真菌的感染，甚至正常细胞恶变（图1）；反之，免疫反应太强会导致自身组织损害。免疫系统的这种微妙平衡是由刺激性受体和抑制性受体共同调节的。抑制性免疫受体又称为免疫监测点，已被确定为免疫反应中的负调控因子。过去的十年里，研究人员已经发现了大量的免疫抑制性受体（图2），同时它们在免疫反应中的作用也越来越清晰。

（图1自身免疫和肿瘤之间的相互平衡以及免疫监测点的作用）

FDA在年批准了抗CTLA-4抗体易普利姆玛（ipilimumab）的使用；接着，在年批准了抗PD-1抗体帕母单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的使用；今年6月份批准了抗PD-L1抗体atezolizumab的使用。这些药物明显提高了黑色素瘤患者的临床治疗效果，将来也有可能用于治疗转移性肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤，这预示着可以利用免疫反应来治疗不同类型的肿瘤。抗CTLA-4抗体和抗PD-L1抗体联合使用可以大大提高临床治疗效果。CTLA-4是通过T细胞活化作用诱导表达的，由于它会和共刺激分子CD28竞争共刺激配体，所以降低了初级T细胞和记忆性T细胞的早期活性。通过阻断CTLA-4信号通路，可以促进T细胞浸润肿瘤，限制Treg进入肿瘤微环境，减弱Treg对T细胞的抑制作用。PD-1的作用机制和CTLA-4是不一样的。PD-1不会干扰共刺激分子，而是直接影响T细胞受体信号。PD-1的抑制作用发生于T细胞在组织出现的阶段，减弱T细胞介导的肿瘤免疫应答。肿瘤细胞表达的PD-L1对自身有直接保护作用，避免T细胞介导的杀伤效应。

（图2抑制性免疫受体在不同免疫细胞上的表达）

免疫监测点疗法的抗肿瘤效果是毋庸置疑的，但同时也会损害正常组织（图1）。众所周知，CTLA-4阻断疗法和PD-1阻断疗法会导致和自身免疫应答类似的免疫相关性不良反应（irAEs）。irAEs会损害任何一个器官，尤其是皮肤、肠道、肝脏和内分泌器官，这些器官同样也会被自身免疫性疾病损害。与使用PD-1阻断疗法的患者相比，使用CTLA-4阻断疗法的患者的irAEs的发病率和严重程度都更高。这可能是由于CTLA-4阻断使得较早期的T细胞被释放，导致自身反应性细胞增加。irAEs的严重程度是按照CTCAE（常见不良反应事件评价标准）进行分级的：1级和2级（轻度）、3级和4级（重度）、5级（死亡）。PD-1阻断疗法的irAEs的重度发生率是16%，而CTLA-4阻断疗法的发生率是27%；如果这两种方法联合治疗，irAEs的重度发生率则提高到55%。大多数irAE是易治愈的，且具有可逆性，可自愈，或在给予皮质类固醇后得到改善。

（图3靶向抑制性免疫受体的不同方法）

免疫监测点阻断过程中频繁出现的irAEs和明显的临床治疗效果有关，风湿病学家从中受到了启发。由于irAEs不是很强烈，治疗结束后也会很快停止，因此有助于我们学习自身免疫性疾病的早期生物学进展过程，进而研究新的治疗策略。临床前小鼠研究已经证明了可以在体外靶向不同的抑制性受体，也有资料提示CTLA-Fc通过了人体试验。如果肿瘤学家和风湿病学家能够联手致力于研究抑制性受体，风湿性疾病患者就有希望通过免疫疗法获得治愈。

参考资料：

Immunecheckpointsandrheumaticdiseases_whatcancancerimmunotherapyteachus.

NatRevRheumatol.Aug19.doi:10./nrrheum...[Epubaheadofprint]

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