黄鹤左心耳封堵预防房颤卒中的患者选择和

　

心房颤动（房颤）是临床上常见的持续性心律失常，其最为严重的并发症为缺血性脑卒中，可显著增加致残率和致死率。长期以来，口服抗凝药物是房颤患者预防血栓栓塞事件的主要方法。然而，由于长期口服抗凝治疗的诸多弊端，真实世界中房颤患者接受口服抗凝药物治疗的比例严重不足。左心耳是房颤患者发生血栓形成的重要部位，自年经皮左心耳封堵预防房颤卒中应用于临床以来，该技术发展迅速，其有效性和安全性得到越来越多的临床研究证实。

一、房颤增加血栓栓塞事件

Framingham研究显示，非瓣膜病性房颤引起卒中的风险较正常人群高5倍，而瓣膜病性房颤患者脑卒中风险更是高出常人17.6倍。世界范围内每年约有万人罹患卒中，其中20％～25％归因于房颤。房颤导致卒中的风险随年龄增加而增加：50～59岁的房颤患者卒中风险为1.5％，而80～89岁的房颤患者卒中风险则高达23.5％[1]。与其他病因导致的卒中相比，房颤所致的卒中致残率和致死率更高，患者住院时间更长，且更易复发卒中。因此，安全、有效地预防房颤脑卒中具有重要的社会、经济意义。

　　二、左心耳与房颤卒中

房颤时，左心耳入口明显增宽，血液在左心耳淤积，进而形成血栓的病理基础。房颤患者左心耳内的血栓形成主要包括自发性显像（SEC）、泥浆样改变（Sludge）及血栓形成（Thrombosis）三个阶段。研究发现，在这一过程中，左心耳结构不同程度增大，血流速度及各壁运动速度均降低，血栓形成的危险性逐渐增加，而且随左心耳不断增大，其充盈及排空速度逐渐降低，提示左心耳结构与功能变化呈线性负相关。研究显示，房颤患者左心耳口部增大，呈球形或半球形改变，且失去有效的规律收缩，心耳壁的内向运动难以引起足够的左心耳排空，导致左心耳血流速度降低，左心耳口部增大和血流速度降低是卒中的独立预测因子[2]。研究还发现，左心耳收缩能力降低与房颤患者血栓形成有关，左心耳主动排空分数≤20％是房颤患者血栓形成的独立预测因子[3]。另外，左心耳自身的形态特点及其内的肌小梁凹凸不平，易使血流产生漩涡和流速减慢，也是促使血栓形成的条件。

除了左心耳的结构与功能改变外，左心耳的形态也与房颤卒中相关。既往研究根据影像学结果（测量长度、角度及分叶数等结构特点）将左心耳形态分成四类：“鸡翼形”（chickenwing）、“仙人掌形”（cactus）、“风袋形”（windsock）和“菜花形”（cauliflower），其中鸡翼形比例最多，占48％，其卒中／短暂性脑缺血发作（TIA）发生率显著低于其它形态左心耳患者[4]。国内研究也显示，中国房颤患者左心耳约半数为“鸡翼形”，且非“鸡翼形”左心耳是房颤患者卒中的独立预测因子[5]。Kimura等[6]对低CHADS2评分的非瓣膜性房颤患者进行了左心耳解剖学特征与卒中危险分层相关性的分析，发现左房大小、左心耳血流速度、左室功能及血清脑钠肽水平等均不能预测卒中风险，而“菜花形”左心耳则是卒中的独立预测因子。此外，研究还显示，左心耳形态与房颤患者无症状脑缺血负荷相关：“菜花形”左心耳患者无症状脑缺血负荷最高[7]。因此，左心耳的形态与房颤卒中存在密切关系。

　　三、左心耳封堵的患者选择

年欧洲心脏病学会（ESC）房颤管理指南首次对左心耳封堵给予明确推荐：长期口服抗凝药物治疗存在禁忌伴血栓栓塞高危因素的非瓣膜性房颤患者可考虑采用左心耳封堵预防血栓栓塞（Ⅱb类推荐）[8]。年，美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学学会（ACC）和心律学会（HRS）联合发布的房颤管理指南虽未对左心耳预防血栓栓塞指南给予明确推荐意见，但全面回顾了左心耳封堵预防血栓栓塞的最新临床证据，说明左心耳封堵已经引起了专家组的重视[9]。同年，加拿大心血管病学会（CCS）房颤管理指南中建议左心耳封堵可应用于卒中高危（CHADS2评分≥2分）且抗栓治疗存在禁忌的非瓣膜性房颤患者（Conditional推荐）[10]。年，欧洲心律协会（EHRA）和欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）发布的经导管左心耳封堵专家共识指出，对于出血风险高危、患者拒绝口服抗凝药物或口服抗凝治疗禁忌的患者，可行左心耳封堵治疗。同时指南还指出，对于适合口服抗凝治疗的患者，亦应向患者介绍左心耳封堵相关信息，在充分评估患者获益／风险比及尊重患者意愿的基础上，合适的患者可考虑行左心耳封堵[11]。年，中华医学会心电生理和起搏分会、中华医学会心血管病学分会和中国医师协会心律学专业委员会联合发布《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议》，明确提出经皮左心耳封堵的适应证：CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者，同时具有下列情况之一：①不适合长期口服抗凝者；②服用华法林，国际标准化比值（INR）达标的基础上仍发生卒中或栓塞事件者；③HAS-BLED评分≥3[12]。年，中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会发布的《心房颤动：目前的认识和治疗建议——》指出：对于CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜性房颤患者，如具有下列情况之一可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件：①不适合长期规范抗凝治疗；②长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件；③HAS-BLED评分≥3（Ⅱa类推荐）[13]。最新的年ESC房颤管理指南推荐左心耳封堵可用于长期抗凝禁忌的患者（Ⅱb类推荐）[14]。

真实世界中，EHRA开展一项有关左心耳封堵临床应用的调查显示，94％的医学中心将卒中高危（CHA2DS2-VASc评分≥≥2）且抗凝治疗禁忌作为左心耳封堵的治疗适应证。55％的中心将卒中高危（CHA2DS2-VASc评分≥2）且出血风险高危（HAS-BLED评分≥3），或口服抗凝治疗无效作为左心耳封堵的治疗适应证。此外，将卒中高危（CHA2DS2-VASc评分≥2）且合并终末期肾病、或接受三联抗栓治疗，或进行肺静脉电隔离作为左心耳封堵的治疗适应证的比例分别为30％、24％和15％。仅1％的中心将左心耳封堵作为出血风险低的房颤患者口服抗凝药物治疗的替代选择[15]。

四、左心耳封堵的患者预后

PLAATO左心耳封堵器系统最早应用于临床，一项纳入64例患者的临床研究随访5年发现，脑卒中／短暂性脑缺血发生率为3.8％／年，显著低于CHADS2评分预测的年发生率6.6％／年，提示左心耳封堵可有效预防房颤卒中[16]。WATCHMAN是临床应用最多的左心耳封堵器系统，由Mayo医学中心牵头，59个研究中心参与，共纳入美国和欧洲的例患者的PROTECT-AF随访18个月结果显示，WATCHMAN封堵器预防脑卒中的有效性不劣于长期华法林抗凝治疗[17]。此外，对于口服抗凝药物有禁忌或不能耐受抗凝药物的房颤患者，ASAP注册研究也显示植入WATCHMAN封堵器预防房颤卒中也是有效的[18]。为进一步证实WATCHMAN封堵器预防房颤卒中的有效性，另一项比较WATCHMAN封堵器与华法林抗凝治疗的随机、对照临床试验PREVAIL研究显示，对于非瓣膜性房颤患者，左心耳封堵术的有效性不劣于华法林[19]。PROTECT-AF研究长期随访结果（平均随访3.8年）显示，WATCHMAN封堵器在卒中、体循环栓塞和心血管死亡的复合终点上优于华法林。此外，WATCHMAN封堵器在预防心血管性死亡和全因死亡的终点上优于华法林[20]。Meta分析显示，与华法林抗凝治疗相比，左心耳封堵术虽未能显著降低全因卒中／体循环栓塞和全因死亡，但可明显降低出血性卒中、心血管性死亡／不明原因死亡以及非手术相关大出血发生率[21]。AMPLATZERCardiacPlug封堵器结构与PLAATO和WATCHMAN封堵器不同，为双碟样结构。年，Urena等[22]随访20个月发现，对于口服抗凝药物禁忌、血栓栓塞高危的非瓣膜性房颤患者，使用AMPLATZERCardiacPlug封堵器显著降低血栓栓塞和出血事件，且随访6个月内无明显残余渗漏和器械相关血栓形成。一项22个中心参与，共入选例患者，平均随访13个月的多中心临床试验结果证实，植入AMPLATZERCardiacPlug封堵器显著降低非瓣膜性房颤患者的栓塞和出血风险[23]。LAmbre左心耳封堵器是我国具有完全自主知识产权的创新产品，年开始应用于临床，多中心临床研究“LAmbre左心耳封堵器系统的安全性和有效性”显示，随访12个月期间，缺血性脑卒中发生率仅为1.3％，显著低于CHADS2评分预测的发生率（6.4％），提示LAmbre左心耳封堵器可有效预防房颤卒中。

PROTECT-AF研究随访18个月显示，WATCHMAN封堵器组不良事件发生率较华法林组高，但其后续注册研究（CAP）提示，随着术者手术经验的积累，植入WATCHMAN封堵器的安全性可得到明显提高[24]。PREVAIL研究发现，与PROTECT-AF试验相比，植入左心耳封堵器的安全性得到明显改善[19]。EWOLUTION注册研究也证实，随着植入技术的进步，LAA封堵植入成功率增加，围术期并发症发生率降低：植入后7天内严重不良事件发生率在PROTECT-AF、CAP、PREVAIL和EWOLUTION研究中分别为8.7％、4.1％、4.2％和2.7％[25]。“LAmbre左心耳封堵器系统的安全性和有效性”研究显示，植入LAmbre左心耳封堵器围术期严重并发症发生率仅为3.2％。

　　五、左心耳封堵预防房颤卒中的挑战

左心耳封堵预防房颤卒中问世十余年来，随着使用经验的积累和器械技术的改进，其安全性和有效性已得到初步证实。然而，左心耳封堵作为一项新技术，仍面临着诸多挑战：①房颤患者卒中的机制。尽管心源性卒中为缺血性卒中的常见类型，但仅约占20％[26]。因此，“局部”干预左心耳可能尚不足以有效预防房颤患者卒中的发生。②左心耳渗漏。理想的左心耳封堵治疗应当完全堵塞左心耳，但迄今为止，尚无一种左心耳封堵装置能完全避免左心耳渗漏的发生。PROTECT-AF试验显示，左心耳封堵后约1/3的患者存在不同程度的左心耳渗漏现象[27]。尽管该研究提示左心耳渗漏未明显增加血栓栓塞风险，但目前普遍认为需更多临床研究明确左心耳渗漏是否增加卒中风险。③术后血栓形成和抗栓治疗策略。近年来不断有研究报道左心耳封堵治疗后封堵器表面血栓形成，甚至发生在封堵器表面完全内皮化后[28]。此外，左心耳封堵术后抗栓药物选择及抗栓时程尚缺乏共识。④新型口服抗凝药物。临床证据提示新型口服抗凝药物有效性和安全性优于华法林，但现有临床试验中同左心耳封堵作对比研究的抗凝药物主要为华法林，左心耳封堵治疗是否优于新型口服抗凝药物尚未明确。⑤长期有效性和安全性。目前左心耳封堵预防房颤卒中的临床证据多来自单中心、非随机对照研究，样本量较小且随访时间较短。此外，已有初步研究显示左心耳封堵后短期内对机体体液调节具有显著影响[29]。因此，仍需要更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照的长期随访研究来进一步证实该技术的有效性和安全性。

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